新肿瘤免疫治疗方法有望实现

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发布时间:2019-02-27 16:46

新肿瘤免疫治疗方法有望实现

沈则瑾

2019年02月25日09:08 来源:中国经济网

前不久,国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所(简称“中科院生化与细胞所”)分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果。该研究成果首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制,以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。

T细胞作为人体免疫系统的一部分,是机体健康的重要“守护者”,可及时识别并清除体内突变细胞,防止肿瘤发生。不过,部分肿瘤细胞会通过激活PD-1分子让免疫系统“刹车”,从而躲避T细胞的杀伤。临床上,阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能,从而治疗肿瘤。目前,这类药物已取得巨大成功,可治疗肺癌、肝癌、肾癌等10多种肿瘤。PD-1的发现者还由此获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。然而,PD-1为什么在肿瘤微环境中如此“活跃”?这一重要科学问题仍没有得到很好的解释。

许琛琦团队长期致力于T细胞的功能调控研究,曾发现了T细胞关键受体的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用。而在此次研究中,他们从一个新的角度研究PD-1的调控机制后发现:PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程,并鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38可以为PD-1加上一种介导降解的标签,由此PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解,以保证PD-1维持正常水平,不影响T细胞发挥功能。然而,在被肿瘤“包围”的T细胞中,FBXO38“活跃”程度过低,可能导致PD-1不能被正常降解。因此,T细胞“受困”于那些原本应该被降解的PD-1,抗肿瘤免疫反应被抑制。

通过进一步研究,许琛琦团队发现:白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度,让PD-1回归“正常指标”,从而提高T细胞的抗肿瘤功能。白介素2是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物,它对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一。需要指出的是,因副作用大,白介素2没能在临床上广泛应用。对此,今后可以优化其剂型和用量,并探索它与其他药物联合治疗的前景。

该项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制,有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答,并设计新的肿瘤免疫治疗方法。

(责编:许晓华、许心怡)

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